2022/8/9
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前言：雖然新冠疫情是人類歷史上的大事之一，應該觀察、從經驗中取得教訓、並立即採取改善措施的面向和事項不少，但本疫情系列也實在已經拖得太臭長了。不過為了略為深入了解一點點美、中2國生命科學部門之間的互動關係，本文還是不憚辭費與時費，對中美2國國家科學院2019/1/8-10於哈爾濱所舉行應對傳染病、實驗室安全、與全球健康保安挑戰第4次研討會會議記錄做了比較長的摘錄。對關注各場域科學發展的族群甚至大眾來說，本文認為2次研討會會議記錄中所記載的概念性訊息，比新冠疫情溯源訊息重要。 |
在本疫情溯源系列前一篇省視中提到，美國總統於2021/5/26要求美國情報部門加倍努力收集和分析資訊，在90天內就新冠病毒溯源問題提出一個接近確鑿的結論→…→6/1爆發Anthony Fauci的郵件門風波→…，茲接續如下。
2021/6/15紐約時報中文網刋出一篇報導武漢病毒所石正麗駁斥實驗室洩漏說，大意為「…沒有證據的事情，我怎麼去給他提供證據呢？…世界怎麼變成這個樣子，向一個無辜的科學家持續潑髒水…我們做很多工作，如果有一次你的工作能夠預防疾病暴發，我覺得我們就很有意義…她的實驗不同於功能獲得性研究，因為她的目的不是讓病毒變得更危險，而是為了瞭解病毒如何進行跨物種傳播；我的實驗室從來沒有做過或合作做過讓病毒毒性增強的Gain Of Function實驗…在中國，可以用生物安全二級的實驗室研究蝙蝠病毒，因為沒有證據表明它們能直接感染人類，其他一些科學家也支持這一觀點…她已經公開分享了自己在實驗室接觸到的最接近的蝙蝠病毒，與SARS-CoV-2只有96%的相同性，從基因組標準來看，這樣的差異是巨大的。她否認她的實驗室曾祕密研究過其他病毒的猜測…她和研究所一直對世衛組織和全球科學界開誠布公。這個已經不是一個科學的問題了，完全是對我們極不信任的一個推測…她認為將問題政治化耗盡了她對病毒起源調查的所有熱情。她轉而專注於新冠疫苗和新病毒的特徵研究…我們堅信沒有做錯事，所以無所畏懼」。◆請注意，石正麗博士說的是她没有做過「讓病毒毒性增強」的GOF實驗；本文相信她没說謊。
◆本文猜測在病毒∕細菌場域進行的功能增強研究或許可以分為4類：①受欺壓的弱小社群為抵抗或報復惡霸社群，將產品用做生物武器，了不起與對方同歸於盡。②用產品勒索什麼（需要有能夠控制對受感染者殺傷強度＋能夠控制殺傷區域的適當產品）。③將產品用做上位研發作業譬如研發廣效疫苗或防禦性預備疫苗的工具；為本類目的進行功能增強研究的科研工作者們認為自己完全没有惡意，只有善意。④像核武器一樣做為維持恐佈平衡的嚇阻工具。不過俄羅斯在這次仍未結束的侵略烏克蘭戰爭中，已多次明示若西方列強不能讓它達成侵烏目標，將使用核子武器；希望本文没有誤解幾位俄羅斯高階官員幾次威脅性言語的真意。◆本部落格未來會很簡單談一下俄烏戰爭。
本段用大幅簡化的概念敘述：◆將冠狀病毒視為由病毒本體＋刺突蛋白2個部份組成。刺突蛋白的功能為識別能夠結合的受體細胞→在鎖定能夠結合的受體細胞後，為病毒本體建立進入受體細胞組織的橋頭堡→病毒進入受體細胞組織後，就在受體組織內持續繁殖、不斷擴大地盤→受體開始生病，可能病死。◆有的研究項目是將某冠狀病毒的刺突蛋白改造為「偽病毒」顆粒，偽病毒顆粒的外型與特性很接近真冠狀病毒，但没有毒性，它不是病毒→對偽病毒的刺突蛋白進行各種不同的基因改造，觀察改造後的偽病毒與各種不同受體的結合能力，找出結合能力提高的刺突蛋白分子結構；因為偽病毒没有毒性，所以這種實驗可以在BSL-2實驗室中進行。◆要觀察擁有基因改造後刺突蛋白的原「真病毒」，在受體細胞組織內之存活、繁殖、致病能力等行為的實驗，就必須在BSL-3甚至BSL-4實驗室內進行。◆當然可以不對偽病毒的刺突蛋白進行基因改造實驗，只用偽病毒來測試不同疫苗分子結構降低刺突蛋白與受體細胞結合的能力。◆本段所簡述的實驗，都只針對病毒的傳播能力。對本段內容有興趣的朋友不妨看一下這篇文章The coronavirus is
mutating–does it matter?
◆通常病毒的功能增強研究∕實驗是從野生動物身上採集有害病原體，並試圖透過基因改造，使之對人類更致命或更具傳染能力，據以研究疫苗、治療藥物、和非醫藥對抗有害病原體的方法。支持者認為唯有走在病毒前面才能防範其禍害於未然，若能辨識出哪些病原體只差幾步即將釀災，即可提前開發疫苗…；批評者則認為改造病原體過於危險，因為功能增強後的病原體可能不慎外洩致災，甚至可能被惡意人士刻意用來致災。
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看起來在2020/1/4以前，美國民間與官方生物科研部門、CDC部門與中國生物科研部門、CDC部門互動良好 就本文自網路訊息所見舉幾個例子如下。 A. 如本疫情溯源系列之前所敘述，美國生態聯盟的Peter Daszak與石正麗博士從2005年就開始合作研究冠狀病毒，美、中2國研究同仁們對相關課題一起發表過許多研究論文，為美、中2國在相關場域持續擴大的合作鋪墊了基礎。 B. 美國國家生物防護培訓中心（National Biocontainment Training Center–NBTC）由U.S. Army Medical Research and Materiel Command（USAMRMC）資助並監督，委託University of Texas Medical Branch at Galveston（UTMB）承辦，在全球為BSL2-4生物實驗室和支持其營運的工作人員提供培訓。本文依據UTMB Galveston National Laboratory（GNL）主任Dr. James Le Duc於2016年10月向USAMRMC提出的工作報告，篩錄GNL在2016年之前向中國提供的生物實驗室工作人員培訓活動如下。 •夏菡博士（Dr. Han Xia）於2013年10月依NBTC 2年獎學金自武漢病毒研究所到UTMB，專注於病毒、疾病診斷檢測方法、疫苗研究、基因功能、基因組和進化分析以及流行病學等領域的研究；從研究角度在克里米亞–剛果出血熱（Crimean-Congo hemorrhagic fever）病毒項目取得重大進展，為病毒傳播在分子水平帶來重要的新知識；同時學習高水平生物封護實驗室作業人員的訓練需求、個人特色化的監督與管理責任課程；並於2014年10月與她在UTMB GNL的指導教授，到武漢病毒研究所分享在GNL進行Ebola、其他filoviruses（絲狀病毒）、克里米亞–剛果出血熱等研究的資訊。 •位於昆明的中國醫學科學院醫學生物學研究所1位科學家＋1位工程師依NBTC生物防護工程獎學金，於2014年到GNL參加為期2週的密集訓練，訓練計畫係根據2人之需求定製，包括11個科目，全面審查設施營運與管理的各個方面，為昆明正在建設的BSL-4實驗室做準備。當時在GNL的夏菡博士一起接受了這個訓練。 •同年稍後，另2位博士到NBTC位於Galveston的BSL-2、BSL-3實驗室接受訓練，為正在建設中的昆明實驗室之開幕做準備。 •中國CDC幾位代表前往GNL與幾位GNL代表會晤，GNL專家花了幾天與中國代表一起工作，深入解釋高封護實驗室如何安全運行。 •2014/9/2-8 GNL 1位獸醫＋1位高封護實驗室工程與營運作業專家，2位博士受邀到昆明的中國醫學科學院醫學生物學研究所，檢查該院的動物設施，並報告對BSL-4實驗室設施的技術規格與性能需求；他們還被請求提供實驗室管理、設施作業和人員方面的培訓。專門針對高封護實驗室維護需求的共同作業持續到過了年。昆明的工作人員於2015年1月也前往Galveston接受專業工程培訓。 ◆USAMRMC的研究、發展、採購職能於2019年併入United States Army Medical Research and Development Command（USAMRDC），餘留的物流職能由新成立的U.S. Army Medical Logistics Command掌理。USAMRDC則併入美國陸軍未來司令部（United States Army Futures Command–AFC）。有興趣又有時間的朋友不妨看一下AFC在做什麼。 C. 人類醫學通過藥學、解剖學（希臘、羅馬時代）、微生物學（17世紀）、病毒學（19世紀末）、分子生物學（20世紀）等科技的發展，走向基因複製（1996/7/5首次成功複製哺乳動物雌性綿羊Dolly）、基因工程∕編輯…是很自然的。美國國家醫學科學院、英國皇家學會、中國科學院2015/12/1-3在美國華盛頓特區舉行International Summit on Human Gene Editing–A Global Discussion；2018/11/27-29美國國家科學院、英國皇家學會、香港科學院於香港大學舉行Second International Summit on Human Genome Editing: Continuing the Global Discussion。有關會議記錄可以在人類基因編輯國際峰會網頁看到。◆中國孝經開宗明義章第一「…子曰…身體髮膚，受之父母，不敢毀傷，孝之始也…」，可能因為歷代皆尊儒重孝，使得對人死後的身體也不得進行解剖研究，導致中醫之診斷到民國初年都仍停留在望聞問切的程度。 D. 為更好地預測、預防、應對未來的病毒大流行威脅，保護所有人避免最壞的後果，國際間有18位女士先生於2016/8/8-11，在洛克菲勒基金會位於義大利北部Lake Como的Bellagio Center舉行了一次論壇，倡議全球基因組計畫（Global Virome Project）；中國CDC的主任高福博士參加了那次論壇。◆18人中美國13人，英國、中國、泰國、巴西、奈及利亞各1人。 E. 中美2國國家科學院在2015-2019合作舉行過4次U.S.-China Dialogue and Workshop on the Challenge of Emerging Infections, laboratory Safety, and Global Health Security，茲摘錄若干研討內容如下。 E.1 第一次研討會2015/9/29-30於北京舉行。網路上只找到一則中國官方新聞稿CAS-NAS Workshop on Emerging Infections and Global Health Security Held；但在上節B，Dr. James Le Duc 2016年10月的報告中看到Dr. Tom Ksiazek, Director of Biocontainment Operations at UTMB組織了該研討會關於新興傳染病的討論項目、主持了有關Ebola的討論、做了2次演講，1次關於Ebola，另一次關於高封護實驗室以及為確保實驗室安全和全球健康的必要條件。 E.2 2017/5/17-19在武漢BSL-4實驗室進行設施設備安裝調試時，於武漢舉行第2次研討會；中方主席為袁志明博士、美方主席Dr. Linda Saif。UTMB GNL的主任Dr. James Le Duc在研討會序言時段簡介了GNL的工作實務與經費預算的輪廓。 第一節討論功能增加研究、基因編輯、靶向給藥（targeting and delivery），其他新生物技術。 第二節討論應對疫情暴發的公共衛生措施及其課題。在技術面介紹並交流有關登革熱、茲卡病毒、伊波拉、流感、禽流感的聯合研究、以及它們的病原體與宿主之間的交互作用（發病機制）後，討論了在緊急衛生響應中提高BSL-4實驗室的作用，以及危機期間溝通的重要性。有一位中國與會者在第一天最後的圖桌討論時段說在國內很難共享病毒樣本、跨國界共享樣本更困難、運送活病毒是個特別大的問題。 第三節討論新發傳染病與全球衛生安全，涵蓋在策略和研發方面對抗病毒的措施，以及提高高封護實驗室在緊急衛生響應中的作用。 第四節討論高水平實驗室的建設、運作、維護。演講者們討論了幾個中國和美國的BSL-4實驗室、實驗室與其周圍社區公開溝通的重要性、生物安全實驗室內診療設施的重要性、與BSL-4實驗室有關的特殊維護與營運課題、BSL-4實驗室在應對疫情爆發期間保存所收集參照病原體與試劑的重要性。 第五節討論生物安全、生物安保、生物倫理，由美國陸軍傳染病醫學研究所（USAMRIID）前指揮官David R. Franz 主持，討論實驗室生物風險管理新科技、改善對實驗室意外事件的反應、改善對生物安全和生物安保的訓練、實驗室的領導、文化和倫理。◆USAMRIID位於新冠疫情爆發後中國外交部一再要求WHO前去調查的美國德特裡克堡實驗室基地，不曉得USAMRIID是不是中國外交部想去調查的主要標的？ 最後，研討會各節討論的主持人們決定了後續近期和遠期優先行動項目的列表；茲摘錄2個近期優先行動項目：③UTMB GNL與武漢病毒研究所BSL-4 實驗室，也與哈爾濱、昆明2個BSL-4 實驗室簽署短期與長期合作夥伴關係備忘錄；④進一步在UTMB GNL舉行若干面對面會議，針對一些高生物封護「作業課題」像…進行研討。 E.3 没有在網路上找到第3次研討會的訊息，不清楚是否於2018年1月在美國小規模舉行。 -------------------------------- E.4 2019/1/8-10於哈爾濱舉行第4次研討會，主題在Challenges of Emerging Infections、laboratory Safety、Global Health Security之外，增加了Responsible Conduct in the Use of Gene Editing in Viral Infectious Disease Research（在病毒性傳染病研究中使用基因編輯的負責任行為），美國預定出席者的分量比第2次重。 3篇主題報告 •中國CDC主任高福博士（Dr. George F. Gao）介紹了中國對暴發大流行病的應對準備、並展望未來的疾病控制；提到中國在全球公共健康場域中仍是新進的重要角色；同一個健康（one health）的觀念–獸醫、農業、人類健康科學共同應對疾病課題；流感仍然是中國CDC最關注的可能大流行病之一；2010年中國採集了20-40萬份樣本，對近2萬株病毒進行了抗原分析，但在政治承諾和公眾意識方面仍然存在挑戰，包括需要圍繞流感等傳染病進行有效的風險溝通、以及改善動物和人類健康研究界之間數據與樣本的共享。 •Dr. Linda Saif報告內容集中在冠狀病毒的方方面面。 •陳化蘭博士（Dr. Hualan Chen）報告內容針對由H5N1和H7N9所導致流感疫情的控制。 之後進行對主題報告的討論（略） 第一節研討主題是流感。①University of North Carolina, Chapel Hill的生物實驗室主任Dr. Ralph Baric代表因故未能出席的Director of the Southeast Poultry Research Laboratory（SEPRL）of the Agricultural Research Service, U.S. Department of Agriculture的主任David E. Swayne向大家報告，禽流感從鴨群等野生水禽病毒庫中離開，通過暴露（接觸）和適應能溢出到雞群等家禽中；中、美是全球前兩大家禽生產國，在控制疾病暴發方面有著共同關注…仍有許多問題…；提供了2017年美國研究高致病性禽流感（highly pathogenic avian influenza–HAPI）的發現、以及2014 年高致病性禽流感 H5N8 全球傳播的例子…表示在各國合作控制疾病方面，世界動物衛生組織、和糧食及農業組織動物流感網絡（OFFLU）等全球網絡很重要。②中國CDC轄下國家病毒病預防控制所Dr. Dayan Wang向大家介紹了中國國家流感監測網絡，和研究H7N9、H1N1的情況。③中國農業科學院哈爾濱獸醫研究所李承軍博士（Dr. Chengjun Li）的報告著重流感病毒基因組的病毒生命週期和關鍵蛋白編碼、以及在傳染過程中宿主因子與病毒在病毒生命週期各階段的互動…最後李博士報告了 H7N9 聚合酶的突變，禽流感病毒 PB2 蛋白在 627 位置從穀氨基酸 (E) 到離氨基酸 (K) ［from glutamic acid (E) to lysine (K) ］的突變通常是由鳥類 H7N9 在哺乳動物中的複製過程中獲得…。本文不摘譯在3篇報告之後的討論。 第二節研討主題是豬瘟（swine fever）。先由Dr. Xiaoxu Fan代表未能到場的Dr. Xiaodong Wu做報告、接著Dr. Zhigao Bu報告、接著UTMB的Dr. Pei-Yong Shi代表未能到場的美國國土安全部Plum Island動物疾病中心的Dr. Douglas Gladue做報告，接著Dr. Hongsheng Ouyang的報告專注於為努力了解和控制傳統豬瘟病毒，基因組編輯豬的產生過程。之後進行討論（略）。 第三節研討主題是了解和設計具有大流行潛力的病毒病原體，有2位報告者。 ① Dr. Ralph Baric概述了在訊息不足和障礙下對病原體特性的選擇和設 計，提到核酸合成的快速發展與成本下降，第一次合成約需花費$42,000，現在是$6,000。目前合成的最大基因組是 520kb 的分枝桿菌，表示現在可以合成大多數 RNA 和 DNA 病毒的基因組，此外許多病毒都可得到高保真基因序列，使得對於許多病毒株來說，合成病毒基因組和復原活病毒成為可能。改變病毒病原體特性的研究可以使用多種方法，包括選擇壓力（selection pressure）以推動向某種顯性（phenotype）演化、以及經過精心設計（deliberate design）。潛在的機會可能包括構建改變原結構，使之易於進入受體的嵌合；或構建朝其他毒性決定因素改變的嵌合；或構建調整宿主與病原體互動行為的嵌合。Baric 博士提到將小鼠冠狀病毒中的刺突蛋白添加到蝙蝠冠狀病毒中的例子，它可以產生對小鼠族群更具毒性的毒株。但也警告說，要在宿主體內產生劇毒菌株通常需要結合多種技術，包括小鼠傳代的選擇壓力；同時提醒聽眾注意意外後果的法律和意外的可能性。 Baric先生還指出，蛋白質接合預測模型的構建、以及此類模型在「結構引導」病毒設計中的使用最近得到了改進，提升了影響宿主-病毒交互作用和改變抗原特性的能力。相似地，隨著對宿主-病毒接合以及對病毒在通過不同物種傳播時它們如何演化獲得更多了解，毒力決定因素的「購物清單」就繼續增長。對於病毒特性有效的工程方法既是可能的成功機會、卻又是持續性障礙的情況，Dr. Baric以「一種包含HIV序列、能自我複製之甲病毒（alphavirus）做為HIV 疫苗的方法被開發出來，當發現該甲病毒對鼠群致病力太高，該方法便被放棄」為例。他還指出糖基化（glycosylation）位址形成的障礙，使得製造適應小鼠的 SARS 毒株相對容易，但無法製造適應小鼠的 MERS。可以使用基於像CRISPR/Cas這種較新基因編輯工具，藉著將人類病毒結合受體的區域引入小鼠來創建小鼠模型。 另一方面，如果病毒與細胞受體過度強烈地相互作用，那麼製造一種對特定宿主超級適應的病毒實際上會導致毒力減弱；這顯示了精心設計（deliberate design）的複雜性、以及存在致病力的潛在甜蜜點。 病毒–宿主相互作用通常是一個「高度協調的共同演化過程」，事實上有大量病毒–宿主蛋白質的交互作用發生，改變其中一個交互作用可能對於整個交互作用網絡產生意料之外的影響，這也是對精心設計的挑戰之一。病毒組裝限制 、宿主遺傳變異對疾病嚴重程度的影響、以及其他因素都增加了預測設計（predictive design）模型的複雜性並弱化了模型的效用。 ② 張衛文博士（Dr. Weiwen Zhang）談到尖端的生物技術、科技能力快 速變化的潛力超過倫理和監管措施、以及適當治理的必要性。 他提供了最近從基因序列開始合成與製備馬痘病毒（horsepox virus）的例子，說明現在什麼可以通過相當標準的技術方法以相對較低的成本實現。…許多國家在合成生物學研發方面進行了大量投資–以中國為例，2018-2021（會議記錄寫2011？）年國家重點計劃將支持50-60個項目，每個項目3-400萬美元。但是要在研究創新和治理之間取得適當的平衡，以防止生物技術在道德、保安或其他方面的誤用是具有挑戰性的，而且很難將建設性的使用與潛在的濫用區分開來（雙重用途困境）… 原預訂在張博士報告之後接著進行的討論延至今日最後。 第四節研討主題是病原體研究的生物倫理學和負責任的規劃，有3位報告者。 ①
袁志明博士（Dr. Zhiming Yang）的報告提到…武漢病毒研究所正從 事的研究有克里米亞–剛果出血熱病毒、尼帕病毒（Nipah virus）、以及操縱伊波拉和尼帕2種病毒蛋白質的合成生物學研究。研究所也提供病毒保存、診斷、動物模型開發、教育和培訓服務。…在預防研究誤用方面，道德是法律的必要補充…因此，生物風險管理存在於臨近生物安全、生物安保、政策、倫理、社會、經濟、科學、動物和人類健康的交會點…他支持建立科學家行為守則的必要性，和建立全球生物安全實驗室網絡以促進工作實務、協作和信息交流的重要性。◆從百度百科的介紹看，袁博士從2012/10/9起迄今一直擔任中國科學院武漢分院院長，在本次研討會袁博士所報告武漢病毒研究所正從事的研究中，不見冠狀病毒研究，也許因為冠狀病毒研究當時並非顯學？預估危害人類的風險排序較低？研究預算占比較低？還是什麼原因？本文無意查詢。 ② Dr. David Relman強調致病性和傳播性關鍵組合的重要性，它會影響 某物造成的傷害和傳播方式；還指出與人類已經設計創造的事物相比，也需要了解自然界已經出現的事物。他建議科學界能從全球基因組計畫（global virome project）學習，這個計畫正在擴大病毒的發現並產生大量基因序列資訊，提供對生物多樣性更完整的了解，為診斷與治療方面的發展提供資訊；譬如對於所收集數據的分析可以鑑別新病原體，或協助預測潛在的毒性因子。 但在大部份病毒能從基因序列合成的時代，新病毒的發現並闡明其特性可能引起生物安全和生物安保問題。當科學與技術能力持續擴展，Dr. Relman強調個人的能力與責任，以及認知研究人員就其研究所做之決定會有後果。很難量化風險和利益或大家對該做什麼達成共識，但他建議評估和決策的一個焦點應該是工作和最終狀態產品的目的，而不是實現目的的手段或過程。Dr. Relman說出於各種科學和經濟原因，科學家們經常決定是否進行實驗；這種類型的計算需要同時把保安考慮在內。◆問題是由於我們對互動變數太多的大環境系統所知有限，在走向預定目的的過程中，經常因為必需立刻處理意外出現的危機，處理著處理著就不知道走到那裡去了。 他支持透明度、選擇旨在最小化風險的實驗設計、並建立研究規範。不僅個別研究人員，專業組織、學術界、產業界、國家領導層和國際組織都要共同努力。最後他指出即使我們準備再多，都會發生一些失敗。我們需要做好應對失敗情況的準備，重視降低風險的配套戰略。 ③
楊雪博士（Dr. Yang Xue）強調了2018/11/25以CRISPR基因編輯技 術改造人類婴兒胚胎細胞消息的公開，和所引起科學界和社會的批評。在考慮生物保安管理和鼓勵生命科學的責任文化方面，國際倫理框架和國家法規2者都關係重大。接著她介紹了諸如涉及人體受試者之生物學研究的國際倫理準則（International ethical guidelines for biomedical research involving human subjects）等國際間與中國的相關宣言、規範、準則、政策、措施、法規…。◆國際倫理準則已有1982、1993、2002、2009、2016五版。 原預訂在楊博士報告之後接著進行的討論在大家休息後，與前一延後之討論一併以小組討論的型式進行。研討會記錄將本節討論以「研究具有大流行潛力之病原體的科學和倫理」為標題，本文不譯介討論內容，只提一下有些人考慮到在生物技術越來越普及時，如何讓DIY（Do It Yourself）生物社群注重生物保安。 第五節研討在第二天開場時進行，主題是對載體（媒介）和宿主進行改造工程的研究，有4位報告人。 ①
Dr. Qian Han討論蚊子的先天免疫系統，稱為黑色素化；除了對感染
的反應外，該過程還涉及傷口癒合和皮質形成。…韓博士的實驗室使用 CRISPR/Cas9 基因組編輯工具生成了帶有核苷酸缺失的埃及伊蚊，導致埃及伊蚊的多巴色素轉化酶（dopachrome conversion enzymes–DCE）失去活力，無法將多巴色素轉化為具有高抗菌活力的5、6-二羥基吲哚（5,6-dihydroxyindole–DHI，也稱為氨基色素）分子… ②
Dr. Stephen Higgs概述了在使用昆蟲載體（媒介）進行實驗室實驗 時，在工作方法、安全和安保方面的最佳實務，也提供大家一份有關他演講內容的大量參考文件列表。… ③
Dr. Tongyan Zhao討論了蚊子做為登革熱、西尼羅河、西部馬腦炎和 茲卡4個病毒媒介的載體能力。…這個關於那些蚊子物種可以被特定病毒性疾病感染並傳播它的資訊，對於發展控制策略是有價值的。◆蚊子長期被視為重要病媒而被研究，注意並研究蝙蝠似乎是近年的事。 ④ Dr. Gong Cheng討論了黑斑蚊（Aedes，或譯伊蚊）和家蚊（Culex，
或譯庫蚊）的蟲媒病毒（arbovirus–蚊蟲等節肢動物傳染的病毒）感染。在典型的蟲媒病毒生命週期中，宿主血液中的病毒進入蚊子腸道環境，該環境具有大量的共生細菌群落。因此程博士的實驗室研究了蚊子腸道微生物是否以及如何影響病毒複製…。 討論（略） 第六節研討主題是對急性無力脊髓炎（acute flaccid myelitis）的資訊更新，由Dr. Diane Griffin報告。她回顧了關於這種疾病病因的已知情況，這種疾病主要見於兒童，可導致快速發作的癱瘓和不完全恢復。…科學家們和臨牀醫生們仍在探索這個疾病的原因，已經對來自患者的樣本進行了大量的培養和測序，尚未出現一致的原因…。 ◆依Wikipedia介紹，Diane Griffin於2004年當選美國國家科學院院士，一位科學作家為她寫了篇簡介Profile of Diane E. Griffin，2005/8/8在PubMed線上發表，有興趣的非專業朋友不妨看一下，對於一位科學家如何逐步成長以及病毒與抗體之間的交互作用，可能增加一點概念性了解。 本文不摘譯隨後進行的討論部份。 第七節研討主題是進行病原體研究時實驗室最佳的安全與保安實務，有3位報告者。 ①
Dr. Joseph Kanabrocki簡要回顧了美國在生物安全和生物安保方面的 政策景貎。BMBL（◆Biosafety in Microbiological and Biomedical Laboratories，1984年初版，是一份顧問性質的文件，從生物安全角度向生物醫學和臨床實驗室建議有關作業安全的最佳實務做法）和 NIH 的重組及合成核酸指南（◆NIH guidelines for recombinant and synthetic nucleic acid molecules，1994/6/24生效的初版其標的物是DNA，經多次改版，到2013/11/6生效的版本將標的物改為nucleic acid）長期以來提供了兩份關於實驗室安全的核心文件。由於對接觸某些病原體的擔憂導致在 1990 年代製定了特定生物製劑 （Select Agent）政策。自 2012 年以來，美國還制定了關注生命科學雙重用途研究（DURC）的機構監督政策。關於H5N1流感「功能獲得」實驗的爭論導致資助一組研究項目的資金暫停；隨後科學的和政府的討論最終於2017/1/9產生「對於潛在大流行病病原體之管理和監督 （P3CD）」的新政策指南。執行新政策指南的衛生與公共服務部（Department of Health and Human Services–HHS）會參與有關研究，討論出一個監督框架，包括對使用目前被指定為可能引發大流行病原體之15種生物製劑和毒素的計畫，就其製劑∕毒素審查、報告、及風險管理程序進行監督。 Dr. Kanabrocki接著介紹芝加哥大學如何制定這些政策，使之成為一個進行研究的主要機制，為一個機構如何對其活動進行負責任的安全和安保監督提供一個例子。…在公共交流中傳達進行研究的有益原因以及其所遵循的生物安全和生物安保措施是重要的；出於安保考慮，某些資訊可能需要重新編輯（redaction）或消毒（sanitization）。 此外，Kanabrocki 博士指出學校要求所有使用特定生物製劑（比P3CO列出的15 種病原體多）工作的研究人員遵守每年簽署並在年度訪談中討論的道德行為規範。該規範希望研究人員報告包括失誤和近乎失誤事故。學校還考慮要求報告意外的實驗結果。學校開發了一個 iPhone/Android 應用程序（app），可以輕鬆地報告事變並快速反應事變。這些以及其他因素對於建立一種制度文化一直重要，在這種文化中，研究人員可以協作的方式尋求 DURC 和生物安全建議，這有助於早期識別和緩解任何潛在問題。 ②
David R. Franz提供自己對於在提升實驗室安全這件事上領導人角色 的看法，強調領導人建立系統安全以及不斷溝通安全優先的重要性。自治既是科學界的傳統也是重要責任。…在他的經驗裡，領導人們需要依靠一位稱職生物安全專家的技能，在需要時幫助科學家們解決問題，讓他們能放手做好工作。在領導人、生物安全專家、和研究人員之間，互相信任和支持的文化很重要。組織文化不應過度苛刻，應該讓人們在需要提問和尋求協助時覺得舒適。研究系統需要在安全和安保、科學進步和監管控制之間取得適當的平衡…。 Franz 博士最後分享了領導者如何通過科學領導在他們的機構中建立這種信任文化。領導者也需要具備稱職的技術能力，才能理解人們在做什麼。◆團隊成員們若不能互相理解各人在做麼、各自辛苦何在，是不容易養成互信互諒的組織文化的。譬如外勤業務同仁能理解會計同仁辛苦在那裡嗎？大家都知道在專業很多元、各人個性能力習慣品行有差異、織織內外部都存在競爭的環境中，期望互信互諒是有點打高空，但總要永遠一起找方法朝互信互諒的方向做。 ③ Dr. Peijun Zhai概述了中國在實驗室生物安全管理與認証方面的法規 等情況。 接下來是討論（略） 第八節研討有3位報告者，第一位的主題是同一個健康（One Health）在中國發展的情況，另2位報告生物安全、生物安保、生物倫理在中國的情況。 ①
Dr. Harish
Menghwar替未能到場的Dr. Jiahai
Liu概述同一個健康在 中國廣東省的情況。廣東省屬亞熱帶氣候，多種野生動物和牲畜數量繁多，位於候鳥遷徙路線上，許多病媒物種在此棲息，並有消費多種動物產品的飲食文化。 Menghwar 博士提到最近爆發疾病的例子。 例如2002 年 SARS 的源頭是市場上受病毒感染的蝙蝠和未受感染的果子狸之間的接觸，而 H7N9 的爆發與活禽市場密切相關；會導致牛、山羊和綿羊患病的布魯氏桿菌病，在廣東省被認為是地方病。 廣東也是受登革熱病毒影響最嚴重的省份，樣本中發現了所有4種亞型。近年來登革熱的地理範圍有所擴大，廣東已成為疾病傳播到其他地區的熱點。像在 H7N9 傳染時關閉家禽市場的控制策略僅產生了暫時性效果，當市場重新開放時病例再次出現；因此需要找到新增干預措施和控制疾病暴發的方法。 Menghwar 博士強調需要採用多學科方法來應對新發傳染病的挑戰。這種方法需要結合醫學、生態和生態系統健康、以及動物健康專家，以跨越部門和區域的界面。對人–動物–環境間界面與暴露（接觸）的有效監測很重要。這種綜合方法有助於更好地確定病因並減少疾病的傳播。 ②
Dr.
Jiancheng Qi表示中國已經發佈許多生物安全標準，並發展出實 驗室和研究設備來支持在實驗室中進行的實驗符合這些安全指導方針，像…。Qi博士指出，哈爾濱獸醫研究所等BSL-4實驗室的設計和成功投入使用，反映了中國提供最高生物安全水平研究的獨立能力。中國還在幫助夥伴國家安全開展研究方面承擔全球性角色，譬如…。◆有興趣的朋友請直接點閱研討會記錄，看一下Dr. Jiancheng Qi所說中國有關生物實驗室用品的研發與外銷能力。 ③ Dr. Yunzhang Hu討論了中國高封護實驗室能力的發展，報告中國 2006-2020年國家重大傳染病防治的規劃包括新藥、新疫苗開發和應急體系等。昆明BSL-4實驗室營運後將包括BSL-2、3和4的實驗室，BSL-4實驗室將包括7名研究主管（principle investigator）和4個職能部門，包括生物安全管理部門和培訓部門。希望這些設施提供一條有效的管道，包括病毒分離、動物模型測試、發病機制研究、和快速檢測方法開發；這些將用於下游疫苗流程，例如安全性和有效性評估、臨床試驗、新藥認證以及 GMP 生產和行銷。該設施也會做為病原體種子庫和重要傳染病的信息中心。最後，該設施可以成為區域資源，支持中國一帶一路努力中的機會…。 討論（略） 第九節研討：最後一天會議有機會了解正在中國實驗室中進行，有關傳染病的創新研究；有5位報告者。①Dr. Changjiang Weng討論由 RNA 病毒進入引起的宿主細胞炎症反應。②石正麗博士提供了與中東呼吸症候群（MERS）有關之冠狀病毒和中國病例的資訊。③Dr. Wen Dang代表未能到場的Dr. Haixue Zheng報告，討論了蘭州實驗室設計用於口蹄疫（FMD）疫苗生產的減毒種子病毒。④Dr. Longding Liu討論了導致全球手足口病（HFMD）暴發的腸道病毒71（EV71）。…該研究所隨後創建了一個病毒疫苗種子庫，經過人體臨床試驗並證明了對兒童有保護作用。該疫苗已 獲得批准上市，劉博士報告中國手足口病死亡率下降。⑤Dr. Chengfeng Qin的報告專注於茲卡（Zika）病毒。…利用這些知識，Dr. Qin的實驗室探索了茲卡病毒是否可以應用於癌症膠質母細胞瘤的治療，這是一種侵襲性且難以治療的腫瘤，可以表現出對化療和放療的抵抗和復發。 該實驗室創建了一種茲卡病毒減毒活疫苗株 ZIKA-LAV，在小鼠身上進行的測試顯示出前景，包括延長膠質母細胞瘤的存活時間。追踪小鼠病毒的研究表明，它定位於小鼠大腦。 這些結果表明，有可能進一步發展這種方法並將其與化學和放射療法相結合，做為提供膠質母細胞瘤治療選項之努力的一部分。 討論（略） 第十節特別研討（合成生物學） ①
Dr. Chunbo
Lou報告…這種操作規模，例如，與許多天然產物基因 簇（10-150kb）和病毒（5-200kb）重疊。Dr. Lou的實驗室專注於一種稱為 Cas 9 輔助靶向染色體片段（CATCH–Cas 9-assisted targeting of chromosome segments）的方法。通過他們以RNA引導的Cas9分裂過程獲得的重組質粒，其陽性率取決於插入片段的大小；以一個50kb的片段為例，陽性率大概是60%…。 …他們希望在未來設計和控制細菌傳感器的工作中，將多個信號分子結合在3-和4-信號細胞通信系統中。這種傳感器可以設計成使細菌產生或識別某些東西，具體細節取決於所選擇的特定應用。 ②
Dr. Xiaoli
Xue報告她的研究重點是真核生物染色體演化、以及真核 細胞中的染色體數量是否可以改變的問題，以酵母這個有機體為例。通過融合在出芽酵母中發現的 16 條染色體，她的實驗室試圖產生一種能存活的單染色體有機體。 她報告使用 CRISPR-Cas9 編輯和同源重組來刪除多餘的酵母染色體著絲粒和端粒，並以成對的方式連接染色體，同時不影響這些改變區域附近的基因表現，最終創造了單染色體酵母菌株 SY14。將野生型酵母染色體融合成單個大染色體導致基因組的3-D 結構發生巨大變化，從不同樣貎的染色體變成扭曲的球狀結構。…最後，Dr. Xue報告了進一步融合大單染色體不同末端以創造酵母圓形染色體的實驗，這種努力創造出菌株SY15…。 討論（略） 本次研討會主題、摘要與後續行動 幾個主題包括： 積極用基於綜合的、同一健康的方法來了解動物和人類疾病的原因及其影響；人們越來越廣泛使用基因編輯工具，特別是那些基於 CRISPR-Cas9 系統的工具，它們正在被整合到許多新的研究工作中；建立和維護堅強的組織文化和規範，以支持安全和負責任的科學行為；…。 研討會前，UTMB GNL與武漢病毒研究所（WIV）的負責人在科學雜誌上聯合發表社論，呼籲建立一個全球網絡，聯合所有運營BSL-4實驗室的機構領導者，確保實驗設施的安全、可靠和可持續運行…美國國家科學院（NAS）與中國科學院（CAS）將共同計劃在2019年晚些時候舉行一次國際實驗室領導人會議。 該小組還討論了未來的雙邊會議。展望未來，各小組應繼續考慮真正的伙伴關係，50-50共同出資，夥伴關係中的個人共同參與並共享榮譽。當安全和安保是我們需要繼續討論的核心問題，那現在真正重要的是我們需要專注於科學合作以及我們能一起做的事，這將符合共同利益並有益於中、美2國和整個社會。以後的會議應該繼續反映中國的利益，不是家長式的關係，而是一種真正的伙伴關係。 下一次雙邊會議可能會在 2019 年晚些時候在中國昆明國家靈長類動物研究中心舉行，該中心是另一個運營 BSL-4 實驗室的中國機構。由於簽證限制，很難在美國舉行會議。 -------------------------------- E.5 有報導第5次研討會原預訂於2019年10或11月在昆明舉行，之後中方希望改在武漢舉行，之後在網路上没有看到下文。 ◆Dr. Richard Ebright在Vanity Fair 2021/6/3的報導The Lab-Leak Theory: Inside the Fight to Uncover COVID-19’s Origins中表示「…在武漢爆發與蝙蝠有關新型冠狀病毒的報導一出現時，他立刻直覺想到，與武漢病毒研究所有關的，世界上只有另外2個在 Galveston, Texas 和 Chapel Hill, North Carolina的實驗室正進行類似研究…」。◆這3個研究單位首席研究主持人之間的往來堪稱頻繁，彼此會合作進行研究。◆Vanity Fair進行這種科學方面的調查研究報導也有板有眼。 ◆從以上敘述可見美、中2國的生物科研部門、CDC部門已經有不少於17年良好的溝通與合作關係。但有報導，不知道什麼原因，美國CDC於2020年初獲悉武漢爆發不明肺炎疫情後，向中國CDC提出在2020/1/6派專業團隊到中國協助∕共同抗疫的建議，被中國中央政府政治部門拒絕；武漢病毒研究所在2020/1/24已經同意與UTMB GNL分享SARS-CoV-2病毒樣本，也被北京的中國官員阻止。◆中國不接受美國CDC派專業團隊到武漢現場，有可能是擔心影響武漢抗疫工作的單一和單純領導權，並非完全無理；理論上中、美雙方專業部門可以經由視頻坦誠溝通。但禁止與國外研究機構盡早分享病毒樣本是何道理？◆不知道中國中央政治領袖們經常掛在口上的人類生命共同體如何定義？ ◆中國的生物科研部門似乎與各國的生物科研部門相處得不錯。本文猜測即使SARS-CoV-2真是由武漢某實驗室不慎洩漏，美國專業部門也不會讓中國專業部門太難堪；多數國家的專業部門可能都不會讓中國的專業部門太難堪。但大家都清楚抗疫工作須要政府許多行政部門大力合作協助，而當時美、中2國中央政府政治部門的性格與作風，不利於大公無私＋依據科學証據科學方法的聯合抗疫作業。 |
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有些美國同胞對於血汗稅金被用來資助中國的高風險病毒研究有怨氣 關於一些人士懷疑美國政府專業部門資助中國武漢病毒研究所進行冠狀病毒功能增益研究的原因，以及若干有關討論，可參閱華盛頓郵報2021/5/18的報導Fact-checking the Paul-Fauci flap over Wuhan lab funding，本文不贅述。 2021/5/19美國NIH主任Dr. Francis Collins發表聲明，說NIH和NIAID都從未批准過任何支持冠狀病毒「功能獲得」研究的撥款，這些研究會增加病毒對人類的傳播力或殺傷力。 2021/7/20由於在參議院的聽証會中，參議員Rand Paul認為Anthony S. Fauci說謊，雙方發生了比較激烈的對話。Paul：…向國會撒謊是犯罪行為，你是否希望撤回你5/11 NIH從未資助武漢功能獲得性研究的聲明？Fauci：我從未在國會撒謊，不會撤回那份聲明；你所引用的那項研究已被合格的上下游工作同仁們判斷為不是功能增益，意思是完成的…。Paul：取得動物病毒，增加其對人類的傳播力，你說那不是功能增益？Fauci：那是；參議員，你不知道你正在說什麼（you do not know what you are talking about），我要正式說，你不知道你正在說什麼…Paul：…我們不知道它（病毒）確實來自實驗室，但所有的證據都指向它來自實驗室，所有資助實驗室的人，包括你自己，都負有責任。你一直顧左右而言他，因為你試圖掩蓋對全球400萬人死於大流行病的責任。Fauci回擊：…我非常討厭你正在散播的謊言；你暗示我們的作為導致人們死亡，我對此非常反感。…如果你查看印刷本年度報告中所寫的實驗所使用的病毒，它們在分子上不可能產生冠狀病毒（◆應是指SARS-CoV-2）。如果有人在這裡說謊，參議員，那就是你。 ◆對這個議題有興趣的朋友還可以看一下BBC中文版的報導新冠病毒溯源：美國資金被用來資助了中國的高風險病毒研究嗎？ ◆Paul的口才似乎比Fauci好，本文並未逐字翻譯視頻中2人全部對話，只翻譯一小部份。◆參議員在聽証會上運用一般人認為合理的推理來說服大眾；但強調科學知識的Fauci卻很難言簡意賅。 ◆You do
not know what you are talking about！什麼是政治部門與其他專業部門之間合理的互動關係∕規範？政界人士說政治也是一門專業。這真是個有趣的課題，本部落格以後也會在○○復興或說發展之路的框架中，簡單討論一下這個對於政治制度來說難以逃避的課題。 |
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