2022/4/15
註：上一篇COVID-19疫情溯源與向中國索賠疫情損失（一）﹨中國改造冠狀病毒的基因使之成為生物武器？方框中，石正麗博士在「一席」演講《追踪SARS源頭》的時間為2018/6/23，前文錯寫成2016年，使得演講與石博士團隊幾篇本疫情系列未提及之有關論文的時序顛倒。
2022/02/22美國之音（Voice of America–VOA）本日刋布了一篇綜合報導：止不住的陰謀論–新冠病毒是中國的生化武器嗎？https://www.voachinese.com/a/china-coronavirus-bioweapon-20200221/5298587.html ◆美國之音是美國政府資助的國有廣播宣傳機構，以47種語言，通過新聞報導、專題訪談等各種型態的節目內容，幾乎不着痕跡地宣揚自由經濟與民主政治理念；其報導基本上多面並呈而理性。
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2020/2/22中國科學報刋布對中科院武漢病毒所黨委書記、副所長、病毒學國家重點實驗室副主任肖庚富研究員的採訪記錄–武漢病毒所未卜先知？https://news.sciencenet.cn/htmlnews/2020/2/436090.shtm，本文摘錄肖書記部份回答內容，摘錄時略有變動原文敘述順序： –研究所於2020/1/2確定不明肺炎病毒病毒的全基因組序列、1/5分離得到病毒毒株，之前所內沒有這個病毒。 –2015年研究者報告發現SHC014病毒具有潛在致病性，還進一步構建了一種嵌合病毒的論文「A SARS-like cluster of circulating bat coronaviruses shows potential for human emergence」，其研究工作主要是在美國北卡羅萊納大學 Ralph Baric 教授的實驗室完成的，該論文第一作者、通訊作者都是美國學者。在這項研究中，石正麗研究員僅提供了SHC014這個冠狀病毒的刺突囊膜蛋白基因序列，沒有參與用它構建嵌合病毒的具體實驗操作，所構建的病毒材料也未引進國內。這項工作的動物實驗都是在美國完成的，而且美國團隊只開展過小鼠感染實驗，未開展非人靈長類感染實驗。武漢病毒所從未合成、保藏過2015年這項工作中由美國團隊實施構建的嵌合病毒，也未對該嵌合病毒進行後續研究。◆這個回答隱含有「美國人研發、製造嵌合病毒的能力和可能性比中國人高得多」之意，一般人都會同意這個觀點。 –關於搶註瑞德西韋（Remdesivir）專利 瑞德西韋是由Gilead Sciences（吉利德公司）開發的廣譜抗病毒藥物，通過靜脈注射給藥，最初是為治療丙型肝炎開發，隨後被研究用於治療埃波拉（Ebola）和馬爾堡（Marburg）病毒病。美國首例新冠肺炎患者於2020/1/20確診，入院7天後使用瑞德西韋，發現療效明顯，這個結果1/31在新英格蘭醫學雜誌發表；而武漢病毒所在1/21就已申報治療新冠病毒中國發明專利，比美國論文發表早了10天，被一些網友譏為預見對新冠病毒具有療效。 肖書記解釋說武漢病毒所的合作單位在2019新冠病毒被發現之前，就已利用美國FDA批准的上市藥物庫和臨床藥物庫，從幾千種化合物中，篩選過對冠狀病毒 HCoV-229E（一種致病性較低的冠狀病毒，通常僅引起普通感冒症狀）有效的藥物→武漢病毒所於2020/1/5成功分離新冠病毒株後，隨即為國內多家藥物研發單位進行藥物篩選等工作提供支撑→合作單位根據早先研究結果給武漢病毒所提供了一個優先篩選名錄，瑞德西韋就在這批優先的名錄中→病毒所在篩選現有抗病毒藥物時，發現瑞德西韋在細胞水準上能有效抑制新冠病毒的感染，有初步確證結果後，1/19由合作單位代表研究團隊首先向國家有關部門報告後，於1/21日申報中國發明專利；同時合作雙方也將這一發現通過多種形式向國家和省市相關部門報告。 病毒所從來没有與吉利德公司有過任何聯繫，實驗用瑞德西韋是由合作方提供的。瑞德西韋雖然作為藥物還沒有在我國上市，但可從實驗試劑銷售商購得。 藥物專利分為產品發明和方法發明兩大類。產品專利包括物質、製劑、合成中間體、包裝等；方法專利可以大體分為適應症專利和邊緣方法專利兩類，其中適應症專利的創新點在於針對一種新的適應症，本質上是藥物的使用方法，常被稱為製藥用途專利。 美國吉利德公司申請專利的時間早於發現新冠病毒的時間，它的實驗和專利申請中要求的權利不可能包括在其申請日之後才出現的新病毒，吉利德應只對它專利中有實施例說明的病毒擁有適應症專利。 在此項研究中的合作單位和武漢病毒所1/21申報的專利，專利權人為合作單位，發明人為合作雙方在該項合作研究中的團隊成員。該專利屬於針對抗2019新冠病毒的適應症專利，符合有關法規和通行準則，是藥物研發領域和知識產權領域的正常、通常舉措。 美國吉利德公司擁有瑞德西韋的化合物專利，如果我國獲得了瑞德西韋抗新冠病毒的適應症專利，就可能出現有利於我國的「交叉許可」情形。也就是各方都想將瑞得西韋用於治療新冠病毒，但都會侵犯對方專利，因此就可能通過協商談判，來進行相互的許可。 也就是說，從保障國家利益的角度出發，對在我國尚未上市、且具有智慧財產權壁壘的藥物，依據國際慣例申請適應症專利，為我國爭取了一個更好的談判籌碼。 另外，在國家出現緊急狀態或非常情況或為了公共利益目的時，國務院專利行政部門可不經專利權人同意，直接允許其他單位或個人實施專利權人的發明創造，即「強制許可」。但在當前中美貿易摩擦的大背景下，知識產權是貿易戰的核心領域，如果我國對瑞得西韋採取了強制許可，我們可能面臨較大的國際輿論壓力等風險。 我（肖書記）想強調的是，合作（◆指搶註瑞德西韋適應症專利）雙方都是國立研究機構，他們的工作均以國家和人民利益為根本目標，所做出的決策也是基於這一根本目標。至於此舉是否會「傷害」吉利德公司，其實合作雙方已經申明過：如果國外相關企業有意為我國疫情防控做出貢獻，我們雙方一致同意在國家需要的情況下，暫不要求實施專利所主張的權利，希望和國外製藥公司共同協作為疫情防控盡綿薄之力。 ◆中國政府一向以國內市場的銷售權為籌碼，向國外商品的供應商提出若干條件，譬如在國內製造、轉讓技術等等，「搶」註專利也是不罕見的套路。 ◆適應症專利有它的道理，以市場換技術也非無理，但為什麼搶註瑞德西韋適應新冠肺炎治療專利的操作，會引起特別多的非議呢？這件事對武漢病毒研究所、對中國形象是加分還是扣分？不管是加分還是扣分，什麼道理？我們是不是一起想想？關鍵也許在是不是公平的互惠交換。 ◆2/7有微博消息稱，中國首席生化武器防禦專家、中國工程院院士、軍事醫學科學院生物工程研究所所長陳微少將已在武漢10多天，她接管P4實驗室猶如一枚定心丸…。◆陳微少將帶領團隊到武漢支援抗疫工作没什麼奇怪，接管P4實驗室就有點不正常；若接管消息屬實，顯示P4實驗室當時有些不安寧。 |
2/27中國工程院院士鍾南山先生在廣州醫科大學舉辦的疫情防控專場新聞通氣會上，稱新冠肺炎疫情4月底可控；同時也指出這是人類的病，不是中國的病。疫情雖然首先出現在中國，但不一定發源於中國。◆鐘南山先生說的是「不一定」發源於中國，雖有誘導病毒外來論的嫌疑，但說法是客觀的。◆疫情發源於外國，卻在武漢爆發的情境可能是：①零號病人或非人類中間宿主，於他國感染病毒後就在無傳播能力的情況下直飛武漢，於武漢爆發疫情之前一直在武漢地區活動，導致新冠疫情在武漢爆發；同時病毒∕病源在零號病人或非人類中間宿主感染地沒有感染其他人或沒有引起疫情爆發。不曉得發生這種情況的機率有多高？②病毒在他國被人為製造出來後，密封運送到中國九省通衢的武漢市投放。後來疫情在美國等許多國家都遠比中國慘烈，所以是始作俑者沒有害成中國，反而害了自己的母國和其他國家？③………
3/3美國宣佈對5家中國官方媒體的駐美機構實施僱員數量限制，要求削減60名中國籍僱員。
2020/3/11世衛組織宣佈COVID-19 為全球性大流行病。
3/11美國疾病控制與預防中心主任在出席眾議院聽證會時承認，一些在美國被診斷為因流感致死者，被檢測出對新狀病毒呈陽性反應。◆中國宣傳部門可能會覺得這傢伙怎麼會這麼老實？是不是腦子進水了？
3/12中國外交部發言人在個人推特上寫道：美國疾控中心主任被抓了個現行。零號病人是什麼時候在美國出現的？有多少人被感染？醫院的名字是什麼？可能是美軍把疫情帶到了武漢，美國要透明！要公開資料！美國欠我們一個解釋！並另以英文發推，質疑美國當季有3,400萬流感患者、20,000人死亡，請告訴我們，其中有多少人與新冠肺炎有關？還以英文發推，希望大家閱讀並轉發https://www.globalresearch.ca/covid-19-further-evidence-virus-originated-us/5706078的一篇文章，該文稱新冠病毒的最初來源可能是位於美國德特裡克堡（Fort Detrick）的美國軍事生化實驗室，但並未給出任何證據。◆這一天該發言人連發5條推文，有報導中國在世界各地的十幾家大使館隨後轉發了這些推文。◆本文猜測中國政府想建立的新冠病毒傳播路徑是〔美國陸軍德特裡克堡實驗室常態性研究新冠病毒→病毒不慎外洩→導致美國在流感季節爆發新冠肺炎，流感病人和新冠肺炎病人混雜難分→美軍選手於參加2019/10/18-27在武漢舉行的世界軍人運動會時，將新冠病毒帶到武漢→…〕。◆建立這條病毒傳播路徑的目的之一可能是要求WHO於進行新冠病毒（國際病毒分類委員會於2020/2/11宣佈將此新病毒命名為SARS-CoV-2）溯源調查時，至少也調查德克裡克堡美國陸軍傳染病醫學研究所，否則就是歧視中國。◆國家外交部不宜公開發表無証據的強烈指控，這會對國家和國民形象帶來壞影響。為什麼不用猜疑的口吻說呢？是在與美國進行非公開交流中受了氣嗎？◆中國共產黨自1949/10/1宣佈建立中華人民共和國以來，在國內外宣傳方面的根本性戰略目標和戰術似乎没有大改變，此非本文範疇。
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中國網絡上2020年3月中旬流傳若干有關美軍參加武漢軍運會的訊息 –美國在 2019/10/26派了363個美國大兵 去武漢參加世界軍人運動會， 中國拿到133面金牌， 美國隊一面獎牌都沒有拿到， 顯然志不在參加， 而是另有目的。美國大兵在武漢到處遊玩，下塌處就離華南海鮮市場不遠，美國大兵在 2019/ 11/6離開武漢。新冠肺炎潛伏期14天至24天，一開始大家都把它當作流感，又耽誤一個月；一個半月後有吹哨人吹哨，在2020年 1月下旬才引起媒體報導。中國高度懷疑美國發動的生物細菌戰…。生物細菌戰 是瓦解敵國經濟、民心、士氣及有生戰力的好方法，美國會，難到中國就不會？天理昭昭，美國人不要以為自己很聰明。 –中國在武漢舉辦軍人運動會，美國竟然派遣生化兵參加比賽，導致美國的整體排名落到了35名，遠不如一些小國家。但是這些美國軍人卻有散播新冠型病毒去危害中國人的任務，因此影片中的這一個美國軍人還故意在武漢公交車上將病毒塗抹在公交車的扶手上面，藉以傳播病毒給中國人；但是他們這樣做自己也會因為染上疫情而死亡，所以美國才會在第一時間就派遣軍機將這些軍人撤回美國治療。而他們的總統川普與國務卿蓬佩奧在武漢新冠型肺炎爆發後就立即指責說這個病毒是武漢病毒，是中國病毒，其眾議院議長與華爾街日報還故意撰文侮辱中國人，美國這一個魔真是非常狠毒，其心可誅啊！ –……… |
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德特裡克堡（Fort Detrick）生化戰研究、電子煙肺病、世界軍人運動會、流行性感冒、與新冠肺炎 據Wikipedia等多方資訊，從1943到1969年，德特裡克堡是美國生物武器研發作業中心→二戰結束後逐漸展開並擴大和平性研究→1969/11/25美國總統宣佈攻擊性生物學研究為非法→禁止生物武器公約於1972/4/10簽訂、1975/3/26生效→禁止化學武器公約於1993/1/13簽訂、1997/4/29生效。目前有美國國防部（陸、海、空軍）、衛生與公眾服務部、農業部、國土安全部轄下許多與醫學醫療、化學化工、生命科學（動物、植物、微生物、分子生物…）、生物法醫、生化物質防禦、全球醫療通訊…等方面有關的科研單位設置於此區域，有約600座建築物、數十個實驗室。 要防禦、醫治、消除目前與未來可能發生的生物、化學物質危害，當然得研究目前與未來可能的威脅來源，研究內容自然會和目前與未來可能的病原體、病原體變異、毒素…等生物物質∕武器、化學物質∕武器、核物質∕武器…等傷害來源有關；所研究預防與救濟性產品有各種疫苗、晶片、試劑、藥劑、輔具…，很多樣。 美國陸軍未來司令部（United States Army Futures Command）轄下的美國陸軍傳染病醫學研究所（United States Army Medical Research Institute of Infectious Diseases - USAMRIID）是研究生化物質防禦的主力，該所的實驗室曾因為在2019年6月CDC進行的檢查中，被發現有幾個區域的人員安全防護作業有問題，而於7月（日期不詳）被CDC下令關閉→2019/11/25恢復有限規模作業→2020年4月（有說3/27）完全恢復運作。讓人懷疑被關閉的實驗室是否曾因安全防護不周而導致有毒物資譬如病毒外洩；大家都知道生化實驗室發生這類事故不罕見。 有報導當時實驗室被關閉的研究包括Ebola、smallpox、anthrax（炭疸病毒）、ricin（蓖麻），實驗室發言人表示沒有任何危險材料洩漏到基地外，並未對公眾健康構成任何威脅。◆實驗室發言人該發言似為可信，否則美國CDC除關閉實驗室外，不會没有可見的基地內外其他應對措施。 ◆不管自順向、逆向還是什麼向看，攻擊↔防禦、毒藥↔解毒藥雖非完全一體兩面，但相關度很高。 --------------------------- 美國2019年4月開始出現不明肺病，之後普及全國範圍，經研究與吸含有Vitamin E acetate成分的電子煙有關，被稱為電子煙肺病（Vaping-associated pulmonary injury），罹病人數於9月達到頂峰，之後穩步下降，2020年1月降至低水平；到2020/2/4全國向CDC報告了2,758個病例。 由於有部份病例其肺部的CT影像特徵和臨床表現與病毒性肺炎患者很相似，該部份病例中又有部份其肺部影像特徵與新冠肺炎患者很相似，所以不能排除美國電子煙肺炎病例中存在新冠肺炎病例的可能性，這也意味著美國應該從電子煙肺炎病例中進行新冠肺炎排查工作。 中國有些民眾懷疑電子煙肺炎就是新冠肺炎。 --------------------------- 第7屆世界軍人運動會2019/10/18-27於武漢舉行，有109個國家、9,308名軍人報名參加，競賽分27個大項、329個小項。中國外交部發言人說可能是美軍運動員將新冠病毒帶到武漢。◆新冠肺炎輕症患者可能無症狀、會自行康復，但會傳播病毒。 --------------------------- 在美國，流感季一般為10月至次年2月，於2月到達高峰。由於美國發現有若干流感患者的新冠病毒檢測結果呈陽性，中國外交部發言人帶頭懷疑2019年第4季開始的美國流感病例中，有很多其實感染的是新冠病毒，這些感染新冠病毒的美國人在訪問中國時將病毒傳播到中國。 ◆若此說成立，則理論上除非感染新冠病毒的美國人都只往返武漢與美國之間，否則中國與全球多地應該很快就會陸續出現新冠肺炎病例。 ◆另以常識看，如果新冠病毒肺炎於2019年9月已在美國發作，如果當時在美國的新冠病毒其傳播速率不低於2019年12月開始在武漢市的傳播速率，那新冠疫情在2019年11月中之前應該就已經在美國大爆發了，等不到武漢市先爆發。在做上述推論時，本文清楚常識不正確的機率不低。 |
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科學與創新是有風險的 看到德特里克堡的研究工作，插入一點感想。 每個人多少都有些科學和創新精神的，全人類的科學和創新工作加起來，幾乎會想在所有方向突破現有極限。這種意在突破的研發與應用會有違反人道或人類倫理的情況，譬如刀子和火藥，永遠會有一些人用它們來殺人，不知道核子彈未來會被應用在那裡？這是個嚴肅的課題，有已知記載的人類歷史已經超過5,000年，我們能處理好這個課題嗎？ 有興趣的朋友不妨搜尋美國中央情報局在1949-1973年所進行，研究如何操控人類行為的Project MK-Ultra，這是人類朝另一個方向研發創新的例子。 |
3/13（美東時間）國務院亞太助卿約見中國駐美大使，就中國外交部發言人在Twitter上發佈的言論表示抗議，並表示為了中國人民和世界人民的利益，不會繼續容忍；中國駐美大使則為己方辯護。
3/16美國總統在推特發文時稱新冠病毒為Chinese virus（中國病毒），美國有不少人士不贊成總統這種稱呼法，認為會引發∕助長國內對華裔甚至亞裔人士的攻擊性行為。
2020/3/17 Kristian G. Andersen等5位美、英、澳教授聯名寄給Nature Medicine編輯一封信，認為新冠病毒很不可能來自實驗室製造，今日刋出。就本文所知，有說與之前許多專業界人士反對實驗室製造新冠病毒此一陰謀論的說法相較，此信內容較為周延，對專業界有很大影響，使主流意見更加壯濶，本文將之節譯於下面方框內；雖說節譯，但節略不多。本文對該信內容有一點點邏輯上的小小外行意見，彙整在方框內最後。◆雖然這封信的作者們強烈認為SARS-CoV-2不是由、或目前很難由實驗室製造，但於文內「SARS-CoV-2起源理論﹨在傳代過程中的選擇」一節中，仍然提到理論上和實務上，在病毒於細胞培養的傳代過程中，有獲得RBD變異與多鹼切割點的情況；也建議必須檢查實驗室不慎洩漏SARS-CoV-2的可能性。◆這篇信函內容只敘述分析與歸納的概念、標示外引內容出處，未記錄有關實驗方法與過程，但大多數讀者仍視之為論文。
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The proximal origin of SARS-CoV-2（新冠病毒的近端起源）摘譯https://www.nature.com/articles/s41591-020-0820-9 註：譯文中底線為譯者自加。偶有意譯，意譯難免誤解作者原恴；譯者英文不好也會誤解。 致編輯：SARS-CoV-2不是實驗室製造或被有目的操控的病毒。 新冠病毒顯著的基因組特徵 ① 它與人類受體ACE2的結合能力被優化了；②通過插入12個核苷酸，它在刺突蛋白內S1-S2兩區分界周圍存在一個起作用的多鹼（弗林）切割點，導致預期額外得到3個連氧糖基（弗林切割點的機能是便於被人類受體表面的弗林蛋白酶和其他蛋白酵素切割，使病毒進入人體細胞）。 1. SARS-CoV-2 RBD的變異 冠狀病毒基因組中刺突蛋白的受體結合區域（RBD）是最容易產生變異的地方。對於類SARS病毒（SARS-CoV-like）來說，已經知道其RBD內的6個氨基酸對於與ACE2受體結合、決定其宿主範圍至關重要。 SARS-CoV內分子座標Y442、L472、N479、D480、T487、4911與SARS-CoV-2內的L455、 F486、Q493、S494、N501、Y505是相對映的；雙方這6個殘基有5個不同。結構研究與生化實驗顯示，SARS-CoV-2似乎有1個RBD與來自人類、雪貂、猫的ACE2，以及其他有高受體相似度的物種具有高親和力。 雖然上述分析表明 SARS-CoV-2 可能以高親和力結合人類 ACE2，但計算機（數值）分析預測兩者的互動情況不理想。與人類受體結合情況最理想的SARS-CoV RBD基因組序列與SARS-CoV-2 RBD不同，這有力地証明了SARS-CoV-2不會是有目的（快速在人類中傳播）操縱的產物。因此SARS-CoV-2刺突蛋白與人ACE2高親和力的結合，最可能是對人或類人ACE2進行自然選擇後，再產生另一最佳結合方案的結果（◆意指最可能是SARS-CoV經自然選擇中間宿主→病毒在中間宿主體內產生自然變異後再傳染給人）◆邏輯上，操緃SARS-CoV RBD基因組序列改造者有可能選擇經計算機（數值）分析預測對人類傳播速度次或次次佳的方案。 2. 多鹼弗林切割點與連氧糖基（O-linded glycans） 在SARS-CoV-2 弗林切割點（如Fig. 1b的RRAR位址）還插入了1個前導性脯氨酸，構成分子序列PRRA（如Fig. 1b位址）。預測脯氨酸會導致在弗林切割點兩側S673、T678、S686三個位址（如Fig. 1b）增加連氧糖基，這是SARS-CoV-2獨有的。雖然其他人類β 冠狀病毒，包括 HKU1（A 譜系）具有這些位址並預測它們會產生連氧糖基，但没有在β冠狀病毒B譜系觀察到多鹼弗林切割點。在其他物種身上可能發現其刺突蛋白獲得某種程度基因變異，存在部份或全部多鹼切割點的類SARS-CoV-2病毒。◆Fig. 1b、Fig. 1a均請參閱原文Fig. 1，本文未轉錄。◆為証明SARS-CoV-2是經由自然變異來的，冠狀病毒專家們需要在某個或某幾個物種（中間宿主）身上，找到存在部份或全部多鹼切割點的類SARS-CoV-2病毒。 SARS-CoV-2 弗林切割點在機能上的影響仍未知，確定它在動物模型中對傳播與發病機制的影響是重要的。對SARS-CoV的實驗已經顯示在S1與S2連接處插入一個弗林切割點能提高細胞與細胞的融合，但對病毒侵入没有影響。此外MERS-CoV刺突部的有效切割能促使蝙蝠身上的類MERS冠狀病毒感染人類細胞。 在高密度雞群中快速複製並傳播的禽流感病毒，選擇在它紅血球凝結素（HA）蛋白中獲得多鹼切割點，其功能類似冠狀病毒的刺突蛋白。通過插入或重組，在HA中獲得多鹼切割點，能將致病力低的禽流感病毒轉變為高致病型態。HA獲得多鹼切割點的行為，在細胞培養或動物重複傳代（◆傳了好幾代）後仍然能被觀察到。 預測會產生的連氧糖基其機能還不清楚，但它們能創建一個類粘蛋白區域，屏護SARS-CoV-2刺突蛋白上的表位或關鍵殘基。有幾種病毒利用類粘蛋白區域，像糖基一樣屏護被牽連的免疫逃避。儘管預測連氧糖化是強健的，仍然需要實驗研究來確定這些位址是否被SARS-CoV-2運用。◆表位（epitope）通常指外來蛋白質或多糖等物質中的一部份，能被受體系統識別。◆免疫逃避（immune evasion）指病原體戰勝宿主免疫系統的機制。 SARS-CoV-2起源理論 如上所述，就與人類ACE2有效結合而言，SARS-CoV-2 RBD的優化方式與之前研究所預測的不同。進一步說，如果進行了基因操縱，可能會使用幾種現成的β冠狀病毒基因（遺傳）反向系統之一；然而基因數據無可辯駁地表明，SARS-CoV-2不是由過去任一使用過的病毒幹脈導出。我們提出2種看起來可以合理解釋SARS-CoV-2起源的情境：①在人畜共通轉移前動物宿主的自然選擇、②在人畜共通轉移後人類的自然選擇。我們也會討論病毒在傳代時的選擇是否會產生SARS-CoV-2。 ◆没有超出我們已知範圍的病毒演化∕變異過程或方式嗎？無需本文舉例，「那是不可能的！」的想法常常限制了科學家們的思考。 1. 在人畜共通轉移前動物宿主的自然選擇 由於許多早期的COVID-19病例與武漢華南市場有關，該地點過去可能存在動物病源。鑒於SARS-CoV-2與蝙蝠類SARS-CoV冠狀病毒的相似性，蝙蝠們可能是其祖先的宿主庫。雖然從菊頭蝠屬親屬中一隻蝙蝠身上取得的RaTG13病毒樣本，與SARS-CoV-2總體上有～96%相同度，但它的刺突部份在RBD區域是與SARS-CoV-2不同的，這表示它可能無法與人的ACE2有效結合（Fig. 1a）。 非法進口到廣東省的馬來西亞穿山甲含有與SARS-CoV-2相似的冠狀病毒。雖然RaTG13蝙蝠病毒整個基因組仍然與SARS-CoV-2最接近，但一些冠山甲冠狀病毒在RBD中，包括6個關鍵的殘基，與SARS-CoV-2有很高的相似性；這清楚顯示為與類人ACE2結合而優化的SARS-CoV-2刺突蛋白乃自然選擇的結果。 迄今採樣之蝙蝠和穿山甲2者的β冠狀病毒都没有多鹼切割點。雖然没有動物冠狀病毒足夠相似到被認定為SARS-CoV-2的直接祖先，但對蝙蝠與其他物種很少的採樣數量遠不足以呈現它們所攜帶冠狀病毒的多樣性。由於冠狀病毒在S1-S2連接處附近能發生變異、插入和刪除，顯示多鹼切割點能通過自然演化過程產生。為了使前輩病毒在刺突蛋白中獲得適合與人類ACE2結合的多鹼切割點以及變異，動物宿主可能必須有高物種個體密度（以允許自然選擇有效進行）、以及與人類直系同源基因相似的ACE2-編碼基因。◆直系同源基因（othology）的定義可查閱維基百科。 2. 在人畜共通傳染後人類的自然選擇 SARS-CoV-2的祖先有可能跳入人類，在未被檢測到的人際傳播期間，通過適應→變異獲得上述基因組特徵，然後在人類中激動大流行並產生足夠大量的病例群，觸發能檢測到它的監視系統。 迄今為止所有已測序的SARS-CoV-2基因組都具有上述基因組特徵，因此都來自擁有這些特徵的共同祖先。有擁有與SARS-CoV-2很相似RBD之病毒的穿山甲存在，意味著我們可以推測存在與SARS-CoV-2很相似RBD的病毒也可能跳入人類；這使得該病毒在人際傳播期間能發生插入多鹼切割點（◆的變異）。 擁有SARS-CoV-2目前基因組數據之SARS-CoV-2們的最近期共同祖先，其出現的時間估計指向2019年11月下旬到12月上旬，與最早的回顧確診病例們相符。這個情況意味著病毒在人畜共通傳染初期與獲得多鹼切割點之間，存在一段未被認知的人際傳播期間。 如果之前有許多人畜共通傳染事件，就可能有足夠機會讓短鏈人傳人延續一段時期。這基本上是MERS-CoV（中東呼吸症候群冠狀病毒）的情況；所有人類病例都是病毒從單峰駱駝重複跳躍的結果，產生單一感染或短傳播鏈，在短鏈終結∕消除時没有發生適應或變異以持續傳播。 對人類樣本儲存的研究可以提供這種隱秘傳播是否發生的訊息，回顧性血清研究也可以提供訊息；一些已經進行的此類研究顯示中國某些地區存在低強度的類SARS-CoV冠狀病毒感染。然而要緊的是這些研究無法區分這些感染之前是否由SARS-CoV、 SARS-CoV-2、或其他 類SARS-CoV冠狀病毒導致；應該進行進一步血清學研究以確定人類在感染SARS-CoV-2之前的情況。 3. 在傳代過程中的選擇傳代過程中的選擇 涉及蝙蝠類SARS-CoV冠狀病毒於細胞培養和∕或動物模型中進行傳代（passage）的基礎研究，已經在全球2級生物安全實驗室中進行了很多年，並且有多件記錄在案之SARS-CoV自實驗室逃逸的例子；因此我們必須檢查實驗室不慎洩漏SARS-CoV-2的可能性。 理論上，SARS-CoV-2於細胞培養時，在適應傳代的過程中，像在「Sheahan, T. et al. J. Virol. 82, 2274–2285 (2008)」之SARS-CoV研究中被觀察到那樣獲得RBD變異是可能的。然而從穿山甲身上發現具有近乎（◆與SARS-CoV-2）相同RBD的類SARS-CoV冠狀病毒，為SARS-CoV-2如何通過重組或變異獲得RBD提供了更強而有力而且更簡潔的解釋。◆未閱讀作者引註，或許作者所引文件中有說明穿山甲如何獲得與SARS-CoV-2有近乎相同RBD的變異。 要同時獲得多鹼切割點以及所預期連氧糖基，也為不認同以細胞培養為基礎的做法（◆獲得SARS-CoV-2）提供了理由：在體內或體外試管中的低致病性禽流感病毒，只有在增加傳代次數（prolonged passage）後，才能被觀察到新的多鹼切割點。進一步說，一個通過細胞培養或動物傳代具有SARS-CoV-2的假設新生代，在分離出SARS-CoV-2病毒前，需要獲得與SARS-CoV-2有很高基因相似度的祖輩病毒，這點仍未見於實驗報告的敘述中。而具有多鹼切割點的後續新生代，需要在具有類似人類ACE2受體的細胞培養或動物中重複傳代，之前也没有見過進行這種工作的報告。最後，由於所預測連氧糖基的產生與免疫系統有關，所以也不可能經由細胞培養傳代產生具有所預測連氧糖基的一代。◆抬槓一下，科學界仍可能有人做過信中所說未見諸公開報告的實驗，只是没成功、未發表、或仍未寫成比較嚴謹的敘述。不管以前有没有先行者做過這類實驗，以後應該會有人做吧！◆邏輯上，外行人不理解為何不能在細胞培養實驗之受體中適時加入適當適量的免疫細胞？不知道是否因為目前在技術上有很大困難？ 結論 詳細了解動物病毒如何跨越物種界限並如此有效地感染人類，有助於預防未來發生人畜共通傳染事件。例如，假使SARS-CoV-2先適應了另一個動物物種，未來就有再發作（◆人類）疫情的風險。反之，如果病毒在人類中進行過適應程序，之後即使重複發生人畜共通移轉，病毒不可能在没有進行相同變異程序的情況下迅速擴大疫情。此外，確定SARS-CoV-2最親近親屬在動物中的傳播情況，會大大有助於對病毒機能的研究。得到蝙蝠RaTG13的序列，的確有助於揭示關鍵的RBD變異和多鹼切割點。◆SARS-CoV-2在人類中已經引發的疫情歷程顯示，曾大爆發過的前輩病毒在小變異後，仍然能在爆發過的社群中迅速引發新的大爆發。或許致病力逐階減弱的SARS-CoV-2小變種們本就先天適應人類，不需要花什麼時間再求適應；或許在學理上這延續已近2年半的新冠疫情屬於同一波爆發。 這裡描述的基因組特徵可以部分解釋 SARS-CoV-2 在人類中的傳染性和傳播能力。儘管証據顯示SARS-CoV-2不是一種有目的操縱出來的病毒，但目前也無法證明或反駁這裡所描述的其他起源理論。然而，由於我們在自然界相關的冠狀病毒中觀察到了SARS-CoV-2所有顯著的特徵，包括優化的RBD和多鹼糖基切割點，我們認為任何基於實驗室操縱的情境型式都不可信。◆為什麼病毒在自然界能發生的變異，就一定不會有人在實驗室中為了善良或不善良的目的操縱同一或其類似變異？「操縱變異以…」不是實驗室本份工作之一嗎？◆人類有大同，但朝變異處看，也是一種具有很多種個體變異性，包括很多種心理慾望奇怪變異性的物種。 更多的科學數據可能改變証據的平衡，使有利於一個假設勝過另一個假設。從動物來源獲得有關的病毒序列將是揭示病毒起源的最可靠方法；譬如未來對於來自動物的類SARS-CoV-2病毒其中間型式或完整形式多鹼切割點的觀察，可能為自然選擇假設提供進一步支持。 獲得更多關於SARS-CoV-2的基因與機能數據，包括動物研究也是有幫助的。鑑定一個SARS-CoV-2可能的中間宿主、以及對非常早期病例所攜帶的病毒進行測序，同樣可以提供大量訊息。不管SARS-CoV-2起源於自然選擇的確切機制如何，對人類和其他動物肺炎的持續監測顯然至為重要。 ◆中國有句俗話：閻王好見，小鬼難纒–或許可以解釋為因為見識和格局差異，通常歷練到上位者比較通達人理物理事理、比較有機會養成能在大自然環境中通觀人類全局的法眼，比較有本事讓大家都共同富裕；鍛鍊出這種才識者的修養應該不會糾纒或局限在不合理的自尊、民族和主權等意識中吧！在COVID-19延續近2年半期間，迄今SARS-CoV-2基因組發生變異，以及在變異基因組傳播期間發生再變異的所有有關演變情境（scenarios），是相關科學家們研究傳染病學的寶貴資訊；各國若不開放國際科學家們互訪交流、共同研究這些資訊，會阻礙人類科學發展。同樣，各國各地區也應該坦誠交流在抗疫方法、措施等方面的實務經驗，共同研究求進步。 ◆本文猜測若中國能坦誠開放，歡迎各國專家到中國進行冠狀病毒研究交流，會贏得舉世尊敬；實務上，現在的問題是中國政治部門認為什麼時候是真正開放的適當時機、最好經過什麼過程？ -------------------------------- 茲彙整本文對上述專家說明在邏輯上的若干小小外行疑問與期待： ◆邏輯上，操緃SARS-CoV RBD基因組序列改造者有可能選擇經計算機（數值）分析預測對人類傳播速度次或次次佳的方案。 ◆以往的計算機模擬已將所有可能的變異方式與過程羅列無遺了嗎？ ◆没有超出我們已知範圍的病毒演化∕變異過程或方式嗎？無需本文舉例，「那是不可能的！」的想法常常限制了我們的思考。 ◆為什麼病毒在自然界能發生的變異，就一定不會有人在實驗室中為了善良或不善良的目的操縱相同或類似的變異？ ◆一如眾所周知，為証明SARS-CoV-2是經由自然變異產生的，冠狀病毒專家們需要在某個或某幾個物種（中間宿主）身上，找到存在部份或全部多鹼切割點的類SARS-CoV-2病毒。 ◆對於疫情資訊與抗疫經驗，各國各地區應該開放交流、共同研究。 ◆雖然本文對上述5位專家的說明有些邏輯上的小小外行疑問，但絲毫不減損本文對5位專家的敬佩。 |
3/17美國總統在白宮記者會上說中國推出不實的信息，說我們的軍隊把這個（病毒）傳給他們，這是不實的。我決定，無需爭論，我只需按照它的來源稱呼它，它是從中國來的；我認為這是一個非常準確的用語。
3/18有位名列中國工程院院士的香港教授，與一位同事在香港明報撰文，指流行病學研究明確顯示病毒的初期擴散點為華南海鮮批發市場，批評中國指新型冠狀病毒由美國傳入的說法毫無實證，又指中國人為滿足慾望食野味的陋習劣根才是病毒之源；當晚2位作者宣布撤回文章…。
3/18下午，在廣州市政府新聞辦舉行的第46場疫情防控新聞通氣會上，針對病毒源頭問題，中國工程院院士鐘南山表示，新冠肺炎疫情是發生在武漢，但沒有證據表明源頭也在武漢；這是個科學問題，通過分子生物學、病毒進化的研究，關於新冠病毒源頭，是能夠搞清楚的。但沒有搞清楚之前就隨便下結論，是不負責任的。
3/18中國政府要求紐約時報、華爾街日報、華盛頓郵報2020年年底前記者證到期的美籍記者，從即日起4天內向中國外交部新聞司申報名單，並於10天內交還記者證，今後不得在中國大陸、香港、澳門繼續從事記者工作；要求美國之音、紐約時報、華爾街日報、華盛頓郵報、時代週刊這5家美國媒體駐華分社向中方申報在中國境內所有工作人員、財務、經營、所擁有不動產資訊等書面材料。
3/18（美國3/17）中國駐美大使接受AXIOS與HBO聯合節目採訪。依據中國駐美大使館於2020/3/23所發佈的採訪實錄，大使說「…這個問題，當然我們最終要找到答案，揭開病毒的來源，但這是科學家要做的工作，而不是由外交官或者記者來進行揣測的，因為這樣的臆測對任何人都沒有好處，而且非常有害。為什麼不讓我們的科學家來完成他們的專業工作、並最終告訴我們答案呢？…」◆本文注意到當時（目前為前任）中國駐美大使在為中國所採取，引起批評的措施辯解時，總是力求心態善良、言詞合理而有禮，他想在國際間建立的中國人形象，似乎和中國外交部門的主流想法不同。◆這次採訪的內容有些趣味，有興趣的朋友不妨看一下採訪實錄：http://www.china-embassy.org/chn/zmgx_1/lrzmds/ctk/202111/t20211130_10459234.htm
穿山甲不是新冠病毒中間宿主，或是可能潛在自然宿主http://m.stdaily.com/zhuanti/fyywbd/2020-03/24/content_907394.shtml 介紹雲南大學張志剛團隊3/19在Cell Press﹨Current Biology發表論文
2020/4/3英國BBC News報導「肺炎疫情：新冠病毒到底哪來的？科學界的幾種說法https://www.bbc.com/zhongwen/trad/science-52133480」。
4/4一家在線新聞媒體Berliner Bericht報導「美國國家評論雜誌：順著腳印又找到武漢病毒研究所https://berlinerbericht.de/2020/04/04/8719/ 」。這篇報導最後附有一段視頻。
2020/4/8於2020/1/23開始封城的武漢市今日解封，許多國家仍陷於疫情泥淖中。
後記：希望下一篇省視文字在10日後能貼出。
（待續）
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